Si l'Afrique est au cours du xve siècle la zone unique d'implantation portugaise, un tournant imprévu intervient en 1500. Alors que les « Indes occidentales », bientôt appelées « Amériques » (en 1507 pour la première fois), sont attribuées à l'Espagne par le traité de Tordesillas (1494), qui trace une ligne de partage des terres, la « découverte » fortuite de la côte la plus orientale du Brésil par Pedro Álvares Cabral, le 22 avril 1500, fait entrer cette partie de l'Amérique dans le domaine portugais. Dès lors, la traite négrière portugaise, jusque-là tournée vers les petites possessions insulaires africaines, se dirige massivement vers l'immense Brésil, la réduction en servitude des populations indiennes se révélant peu efficace. Le comptoir de Luanda est le principal fournisseur de ce gigantesque marché d'esclaves, qui sera le plus important de toutes les traites européennes.
Ainsi, au fil du xve siècle, le Portugal inaugure un commerce d'êtres humains à grande échelle. L'« engrenage négrier » est donc en place au moment où la découverte des Antilles et du continent américain après 1492 lui impulse une dimension nouvelle : trois continents sont en relation pour la première fois : l'Europe, donneuse d'ordre ; l'Afrique, pourvoyeuse de main-d'œuvre servile ; les Amériques, destinataires des captifs africains. C'est la première mondialisation mettant en circulation des hommes, des marchandises, des techniques et des capitaux.